Vivió gran parte de su vida en Granada (dónde se trasladaron sus padres tras la conquista) y se conserva la mayoría de su correspondencia, estudiada en parte por Emilio Meneses. Colaboró para la construcción de la Iglesia y Castillo de Tendilla e incorporó a Almoguera al mayorazgo familiar.

Cuando las finanzas familiares tocaban un punto muy bajo por los gastos que en el apoyo de Fernando había tenido que hacer su padre (la renta anual que proporcionaban las posesiones de Luis antes de 1518 era de 15.000 ducados) se produjo la rebelión de las Comunidades y Luis fue el primero en pronunciarse en toda Andalucía a favor de Carlos V (1520), demostrando por él la fidelidad que su padre mostró por Fernando El Católico. Como recompensa por su labor asegurando Andalucía para Carlos logró que los hijos de su hermana María Pacheco recuperaran su herencia paterna (aunque no lograra el perdón de ésta)y la plena confianza del Emperador en él.

Fue amigo personal de Carlos V desde que éste se alojó en su viaje de bodas en la Alhambra (1526), supervisó la construcción de la Catedral renacentista de Granada y del Palacio renacentista de Carlos V en la Alhambra (Pedro Machuca, el arquitecto, era escudero suyo), asi como el llamado Pilar de Carlos V . Acompañó a Carlos V en la conquista de Túnez en 1535 (fue herido heroicamente por una lanza en un combate afirmando el Emperador que se haría cargo de su familia si fallecía) y supervisó la defensa de la costa granadina realizando incursiones contra Marruecos como la fallida contra el Peñón de Vélez.

Por sus servicios, el Emperador le concedió honores y bienes que proporcionaron a sus sucesores 34000 ducados de renta en 1577. Carlos V le nombró Virrey y Capitán General de Navarra (1543-1546) y, al mismo tiempo, nombro a su hijo Íñigo, cuarto Conde de Tendilla, en los cargos que dejaba vacantes en Granada.

Mientras el Emperador estaba fuera de España y gobernaba como regente el futuro Felipe II, Luis fue uno de los nobles escogidos por el Emperador en Ratisbona para aconsejar a su joven hijo por lo que fue nombrado Presidente del Consejo de Indias (1546-1559), Grande de España en 1556, miembro de los Consejos de Guerra y Estado y finalmente Presidente del Consejo Real de Castilla (1559-1563) hasta que pidió licencia por enfermedad para retirarse a su casa, muriendo en Mondéjar en 1566 y siendo enterrado en San Antonio. En otro libro he leido que murió en Granada. Estuvo casado con Catalina de Mendoza, hija de Pedro González de Mendoza, primer Conde de Monteagudo.

El bufón Francesillo de Zúñiga le describe como "devoto y liberal, parecía caña fístola siempre, rió pocas veces, regaño infinitas". Recientemente se ha descubierto en Albares (cerca de Mondéjar, Guadalajara) un pequeño mural que representa a Luis en la conquista de Túnez.